酰胺溶劑在某些反應(yīng)條件下容易降解，是仲胺的另一個(gè)來(lái)源。例如，在長(zhǎng)時(shí)間的高反應(yīng)溫度下，N，N-二甲基甲酰胺可以降解為二甲胺，二甲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA。N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二乙基乙酰胺也有類似的降解途徑，形成仲胺，仲胺可以與亞硝酸反應(yīng)形成亞硝胺雜質(zhì)。仲胺也可能作為雜質(zhì)存在于酰胺溶劑中。例如，可以與亞硝酸反應(yīng)形成NDMA的二甲胺可能作為雜質(zhì)存在于N，N-二甲基甲酰胺中。用作原料藥合成試劑的叔胺和季胺可能含有其他胺雜質(zhì)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市，山東省制藥大市--淄博。河北藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心

制定藥品的規(guī)格，如果檢測(cè)到亞硝胺雜質(zhì)高于LOQ值，制造商或申請(qǐng)人應(yīng)制定策略，確保亞硝胺水平保持在推薦的AI限值內(nèi)。如果測(cè)試發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)水平高于推薦AI限值的10%，包括在到期時(shí)的穩(wěn)定性樣品中，控制策略應(yīng)包括藥品中已鑒定亞硝胺雜質(zhì)量的規(guī)格限值。當(dāng)由于API結(jié)構(gòu)、API合成工藝或API的生產(chǎn)工藝而存在形成亞硝胺的重大風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也建議采取控制策略。此外，考慮到亞硝胺雜質(zhì)及其在藥物中存在的現(xiàn)有不確定性，即使初始測(cè)試結(jié)果低于建議AI限值的10%，也建議對(duì)監(jiān)管（主要或展示）和驗(yàn)證批次進(jìn)行測(cè)試，并且當(dāng)生產(chǎn)工藝、輔料、API或其他可能在產(chǎn)品生命周期內(nèi)導(dǎo)致亞硝胺形成的關(guān)鍵元素發(fā)生變化時(shí)，替代方法應(yīng)得到充分的工藝確認(rèn)和充分的統(tǒng)計(jì)控制證據(jù)的支持，如果是經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品，則必須根據(jù)§314.70、314.97和601.12（視情況而定）提交給FDA。新疆藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院化學(xué)合成藥物平臺(tái)擁有微波化學(xué)合成儀、制備高效液相色譜儀、中低壓制備色譜等。

機(jī)構(gòu)指南中使用的“應(yīng)該”一詞意味著建議或推薦某事，但不是要求。如前所述，本指南適用于受CDER監(jiān)管的生物制品。隨著FDA意識(shí)到有關(guān)亞硝胺雜質(zhì)的新信息和新興信息，它可能會(huì)傳達(dá)有關(guān)識(shí)別新亞硝胺污染物的信息，以及FDA對(duì)此類雜質(zhì)及其形成的根本原因的理解。它還可能傳達(dá)新的推薦AI限值、解決此類亞硝胺雜質(zhì)的預(yù)防或緩解建議，以及實(shí)施緩解建議的建議時(shí)間表。在建議實(shí)施時(shí)間表時(shí)，F(xiàn)DA可能會(huì)考慮對(duì)公共衛(wèi)生的潛在風(fēng)險(xiǎn)、科學(xué)知識(shí)狀況、問(wèn)題的范圍、實(shí)施有效預(yù)防或緩解策略的可行性和復(fù)雜性以及藥物短缺的風(fēng)險(xiǎn)等因素。

其他亞硝胺，包括N-亞硝基二乙胺和N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA），也在各種血管緊張素II受體阻滯劑產(chǎn)品中檢測(cè)到。亞硝胺化合物對(duì)多種動(dòng)物具有有效的遺傳毒性，國(guó)際研究機(jī)構(gòu)將其中一些化合物列為可能或潛在的人類致ai物。在ICH M7（R2）《評(píng)估和控制以限制潛在致ai風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)指南》中，它們被稱為關(guān)注化合物隊(duì)列。ICH M7（R2）建議將任何已知的致突變致ai物（如亞硝基化合物）控制在一個(gè)水平或以下，即與接觸該化合物相關(guān)的人類ai癥風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院藥物質(zhì)量中心可從事化藥、中藥、多肽、生物制藥等原料藥及制劑的藥物質(zhì)量研究。

API制造商應(yīng)控制亞硝胺雜質(zhì)，以確保使用原料藥的藥品符合推薦的AI限值。如果總亞硝胺水平低于26.5 ng/天，則除了需要證實(shí)低于26.5 ng/天數(shù)據(jù)外，不需要額外的數(shù)據(jù)。推薦的三步緩解策略，API和藥品生產(chǎn)企業(yè)和申請(qǐng)人應(yīng)采取以下三個(gè)步驟來(lái)減少其產(chǎn)品中的亞硝胺雜質(zhì)：（1）評(píng)估原料藥、上市產(chǎn)品以及已批準(zhǔn)和待批準(zhǔn)的產(chǎn)品中亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)根據(jù)藥物的優(yōu)先級(jí)及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。制造商和申請(qǐng)人不需要向管理局提交風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估文件，但他們應(yīng)保留這些文件，以便在需要時(shí)可以使用。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院領(lǐng)域：生物醫(yī)藥、健康醫(yī)療、功能食品開發(fā)及相關(guān)大數(shù)據(jù)開發(fā)與應(yīng)用等。黑龍江原料藥中亞硝胺雜質(zhì)研究公司

研究院專業(yè)技術(shù)服務(wù)團(tuán)隊(duì)：目前40余人，主要負(fù)責(zé)生物醫(yī)藥各技術(shù)單元的管理與運(yùn)營(yíng)，并對(duì)外提供技術(shù)服務(wù)。河北藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心

叔胺的風(fēng)險(xiǎn)是存在仲胺前體或降解產(chǎn)生仲胺，仲胺隨后與亞硝化物質(zhì)反應(yīng)，如輔料中的亞硝酸鹽或藥品中的其他亞硝酸鹽來(lái)源。含有官能團(tuán)的原料藥，如酰胺，在制造和儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生水解降解以產(chǎn)生仲胺，也可能被認(rèn)為有形成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)。季胺形成亞硝胺的風(fēng)險(xiǎn)甚至低于叔胺。例如，對(duì)于含有相同水平、相同類型的亞硝胺的藥品，MDD為2000mg的通常比200mg的具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，如果兩種產(chǎn)品的亞硝胺水平相當(dāng)，則只用于短期使用的藥品（例如，為期7天的療程）的風(fēng)險(xiǎn)低于用于長(zhǎng)期使用的藥品。河北藥品中NDSRIs雜質(zhì)研究中心